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诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******

　　相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。

　　你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。

　　2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。

　　一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖

　　2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。

　　今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。

　　1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。

　　过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。

　　虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。

　　虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。

　　有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。

　　任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。

　　不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。

　　为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。

　　点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。

　　点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。

　　夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。

　　大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。

　　大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。

　　大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。

　　一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。

　　　夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？

　　大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。

　　在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。

　　其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。

　　诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：

　　夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。

　　他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。

　　「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：

　　反应必须是模块化，应用范围广泛

　　具有非常高的产量

　　仅生成无害的副产品

　　反应有很强的立体选择性

　　反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)

　　原料和试剂易于获得

　　不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除

　　可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定

　　反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）

　　符合原子经济

　　夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。

　　他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。

　　二、梅尔达尔：筛选可用药物

　　夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。

　　他就是莫滕·梅尔达尔。

　　梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。

　　为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。

　　他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。

　　在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。

　　三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。

　　2002年，梅尔达尔发表了相关论文。

　　夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。

　　三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内

　　不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。

　　虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。

　　诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。

　　她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。

　　这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。

　　卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。

　　20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。

　　然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。

　　当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。

　　后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。

　　由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。

　　经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。

　　巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。

　　虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。

　　就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。

　　她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。

　　大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。

　　2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。

　　贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。

　　在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。

　　目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。

　　不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。

「　　点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）

　　参考

　　https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/

　　Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.

　　Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.

　　Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf

　　Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.

流进心底的斑斓水色******

　　早市 黄志刚

　　那年·时代记忆 李国梁

　　母与子 冯晓东

　　毕棚沟风景 陆庆龙

　　停泊 姚芳华

　　写生（水彩画） 邓涵

　　塔吉克老人（水彩画） 李晓林

　　【学人谈】

　　近年来，中国水彩画的发展可以用“迅猛”一词来形容：艺术院校的水彩画教学由相关课程的设置逐步转变为水彩画系的建立；国内大大小小的水彩画创作团体陆续组织成立；国内外的水彩画展览和写生创作交流活动频繁举办；大量水彩画相关赏析、普及文章由各类媒体不断推送……中国水彩画发展在短短几年里变得热闹非凡，呈现出一派欣欣向荣的景象。

　　在众多画种里，水彩画是极为活跃且十分适宜在各类公共文化场所展示、推广的一个画种。究其缘由，是因为水彩画有着良好的群众基础，除了其鲜艳明丽的色彩、雅致清新的风格十分贴近大众审美外，创作材料稀松平常，绘画方式简便易行，也使得人们更易掌握。此外，水彩画在进入中国的数百年来，大都以小幅风景、静物的形式出现，种种缘由，使得水彩画成为大众喜闻乐见的艺术形式。

　　作为“舶来品”，水彩画的发展历程与西方美术史有着很大部分的重叠。尽管水彩画历史悠久，但油画、雕塑、壁画等在不同时期各领风骚，成为艺术创作的主流，而19世纪之前的水彩画大多是描述性绘画，更多是作为补充，常见于风景、静物等主题的小幅创作中。直至19世纪末，纷繁的艺术形式与风格不断涌现，对绘画个性的强调被推向了极致，这也为水彩画带来了新的生机。因为它的鲜活、灵动，甚至种种不可控因素都可成为它的亮点，艺术家们从水彩画的创作中获得了前所未有的体验。

　　我们常将水彩画比喻为轻音乐，这是基于其调性而言。在水彩画漫长的发展历程中，如丢勒、透纳、康斯特布尔、塞尚、罗丹、萨金特等西方绘画大师，以及中国老一辈艺术大家，如李铁夫、关广志、李剑晨、吴大羽、庞薰琹、吴冠中、古元等，正因他们的辛勤耕耘与不懈探索，大大拓展了水彩这一画种的深度与广度，也提高了这一媒介的知名度。当代中国水彩画的创作发展，除了对于媒介材料本身的关注，还应注重提升创作者自身的艺术水准，包括艺术家的胸怀、眼界和知识结构的完善度，以及对美术史的认知，这些因素直接决定了创作者使用水彩这一媒介的角度、方式和作品语言的丰富性。这一点，在近年来的中国水彩画创作中体现得尤为明显。

　　近日，以“水彩让城市更精彩”为主题的首届中国当代水彩邀请展暨水彩学术论坛在青岛举办。此次展览参与者众多、影响力甚广，通过来自全国各地优秀水彩画家创作的500余件作品，我们可以管窥当代中国水彩画创作，一探其多元的发展面貌。许多优秀作品从题材、形式、观念等多方面展现出水彩画的多样可能，让人眼前一亮。栾泓伟的《岁月如烟》、白固的《秋日》、胡巧玲的《食语》等作品注重个性化的语言表达，通过对景物的描摹传达出细腻的个人情绪；纪钦达的《培训班》、林波的《安全出行》、井旭的《悠悠的世界》等作品从不同角度展现出人与时代密不可分的关系，以崭新的视角探索具象绘画的表达维度；刘云生的《雪域老妇》、冯晓东的《母与子》聚焦人物主题，艺术家力求运用传统的表现方式，通过深入刻画塑造不同生存状态下的人物性格。此外，还有许多艺术家试图在创作中展现水彩语言的实验性与观念性，于具象与抽象的转换中，探索画面形式的疏密变化与简繁对比，以及色彩在水性张力下的变化极限。其中，邓涵的《写生》、姚芳华的《停泊系列》、王绍波的《岛城》、赵云龙的《无风的夏日》等作品让人耳目一新。

　　纵览参展作品，我们也可以发现，近年来的一些水彩画创作倾向于在纸面上玩味形式语言的变化，内容上则趋于超脱现实的表达，追求视觉上的快感。同时，全国不同地区水彩画发展的不均衡、创作者水平参差不齐，同样是我们需要面对的问题。在锤炼创作技艺的同时，艺术家还需要具备紧扣时代脉搏、与人民同呼吸共命运的情怀，需要秉持现实主义的创作态度。与此同时，中国水彩画的发展还需加强艺术批评和艺术理论研究，为实践提出更高的要求，理论与实践同频共振，方能使作品生发出创新的力量。

　　我想，水彩画也许就是万花丛中那一朵淡雅的小花，它就应该以自己轻快、明媚、透亮、飘逸的姿态展现于世人面前，去传达人的情感与思绪。当然，这并不意味着它就不可以有所突破，有人尝试以超大尺幅展现其魅力，有人将宏大题材搬上水彩画纸，有人借助新材料、新技法探寻艺术语言的新表现……这些都是当代中国水彩画以求突破的一种实验，我们应该鼓励这种实验。尊重传统，继承传统，但不拘泥于传统，不停留在过往，方可行稳致远。

　　（作者：李晓林，系中央美术学院教授、中国美术家协会水彩画艺术委员会副主任）

　　（文图：赵筱尘 巫邓炎）